Läkemedelspeptid

Läkemedelspeptider är en klass av föreningar som är sammansatta av aminosyror kopplade av peptidbindningar, vanligtvis bestående av 2 till 50 aminosyror, utvecklade för användning som terapeutiska läkemedel. De faller mellan traditionella småmolekylära kemiska läkemedel (molekylvikt<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), och är en viktig kategori av droger.
 

Kärnfunktioner och fördelar:
1. Hög specificitet och potens: Peptidläkemedel kan selektivt binda till mål (som receptorer och enzymer) som naturliga ligander (som hormoner och cytokiner), så de har vanligtvis starka terapeutiska effekter och relativt små biverkningar.
2. God säkerhet: Peptider metaboliseras slutligen till aminosyror i kroppen, vanligtvis utan ackumulerad toxicitet, och metaboliterna är ofarliga.
3. Olika design: Genom att arrangera och kombinera aminosyrasekvenser kan peptider med specifika rumsliga strukturer och funktioner designas för att rikta in sig på "icke-läkemedel"-mål som är svåra för traditionella små molekyler att agera på.
 

Huvudsakliga utmaningar:
1. Svårighet vid oral administrering: Det bryts lätt ned av enzymer i mag-tarmkanalen och svårt att absorberas genom tarmväggen.
2. Dålig plasmastabilitet: hydrolyseras lätt av proteaser i blodet, vilket resulterar i en kort-halveringstid.
3. Låg membranpermeabilitet: Det är vanligtvis svårt att penetrera cellmembranet, så det verkar främst på mål på cellytan (som GPCR, jonkanaler).
För att övervinna dessa utmaningar använder läkemedelsutveckling ofta strategier som kemiska modifieringar (som PEGylering, modifiering av fettsyrakedjor, cyklisering, introduktion av D-aminosyror), nya läkemedelstillförselsystem (som injektioner, inhalatorer, transdermala plåster) och utveckling av peptidkopplade läkemedel.
 

Huvudkategorier och exempel på läkemedelspeptider
Några tunga eller representativa läkemedelspeptider klassificerade efter terapeutiskt område:
1. Metaboliska sjukdomar område
Ett av de mest framgångsrika områdena för peptidläkemedel.
· Glukagonliknande peptid-1-receptoragonist:
·Liraglutid,semaglutid, dulaglutid: Dessa är GLP-1-analoger som aktiverar GLP-1-receptorer för att främja insulinutsöndring, hämma glukagonutsöndring, fördröja magtömning och minska aptiten på ett glukoskoncentrationsberoende sätt. Det används för att behandla typ 2-diabetes och fetma. Simeglutid (varunamn Wegovy/Ozempic) är för närvarande ett av de mest ansedda läkemedlen.

Semaglutid är en lång-verkande, selektiv, konkurrenskraftig GLP-1R-agonist som kan penetrera blod-hjärnbarriären. Semaglutid aktiverar GLP-1R för att främja insulinutsöndring, hämma magtömning och aptit, samtidigt som det förstärker autofagi, hämmar oxidativ stress och apoptos. Semaglutid reglerar också mitokondriell funktion och lipidmetabolism (som att minska de novo fettproduktionen i levern). Semaglutid har aktiviteter som att sänka blodsockret, viktminskning, neuroprotection (som att förbättra motorisk funktion i Parkinsons sjukdomsmodeller, minska alfa-synukleinaggregation) och förbättra leversteatos. Semaglutid kan användas i forskning om neurodegenerativa sjukdomar och leversjukdomar, som t.ex

typ 2-diabetes, fetma, Parkinsons sjukdom, metabolismrelaterad fettleversjukdom (MASLD) och cancer.

In vitro forskning
1. Anti A 25-35-skadaexperiment: Semaglutid (1-100 nM; 24 h) ökade signifikant överlevnadsgraden för SH-SY5Y-celler, ökade uttrycket av autofagirelaterade proteiner som LC3II, Atg7, Beclin-1 och P62, hämmade Bclphagy-inhibering och uppreglering, hämmade Bclphagy apoptos och att skydda nervceller.
2. Oral skivepitelcancer (OSCC) cellexperiment: Semaglutid (5-40 μM; 48 h) hämmar dosberoende proliferation, migration och invasion av Cal27- och HSC4-celler, uppreglerar E-cadherin och nedreglerar P38-vägen (PKincreased Vimentin) p-P38-uttryck), och inducerar cellapoptos.
 

In vivo forskning
Vid genomförande av djurförsök kan subkutan eller intraperitoneal injektion väljas.
Transplanterad tumörmodell av oral skivepitelcancer (OSCC)
Semaglutid (3 μ mol/kg; subkutan injektion; 3 gånger i veckan; 3 veckor) hämmade signifikant tumörvolymtillväxt i en naken mus oral skivepitelcancer (OSCC) xenograftmodell, nedreglerade proliferationsmarkörer Ki67 och PCNA, uppreglerade pro apoptotisk protein Bax- och nedreglerad tumörprotein Bax- och nedreglerad protein B-clapL-cell apoptos genom att aktivera P38 MAPK-vägen.
Kronisk MPTP-inducerad Parkinsons sjukdomsmodell
Semaglutid (25 nmol/kg; intraperitoneal injektion; en gång varannan dag; 30 dagar) förbättrade den kroniska MPTP-inducerade Parkinsons sjukdomsmodellen och dess motoriska dysfunktion hos möss, ökade antalet tyrosin (TH) positiva neuroner i substantia nigra, minskade alfa-synuklein-aggregering, och sänkte nivån av oxidativa NE4-markörer för aktivering av alfa-synuklein.
Metabolisk dysfunktionsassocierad fettleversjukdom (MASLD) modell
Semaglutid (25 μ g/kg/vecka+100 μ g/kg/vecka; Subkutan injektion; En gång i veckan; I modellen för metabolisk dysfunktion associerad fettleversjukdom (MASLD) av möss vid 11 veckor var vikt, blodsocker och leverenzymer i serum (ALAT, AST, AP) minskad, hepaticpositionen minskade, hepaticpositionen minskade, hepatocytballongbildning förbättrades och de novo adipogena markörerna Acaca och Scd1 nedreglerades.
·Insulin och dess analoger:
·Insulin aspart, insulindetec och insulin tegu: modifiera naturligt insulin genom genteknik, ändra dess starttid och verkningslängd och ge en mer flexibel och stabil blodsockerkontroll för diabetespatienter.

2. Inom området för tumörbehandling
·Peptidreceptorradionuklidterapi:
·Lutetium-177 DOTATATE: Används för behandling av gastrointestinala och pankreatiska neuroendokrina tumörer som är positiva för somatostatinreceptorer. Peptider (DOTATATE) fungerar som ett "navigeringssystem" som riktar sig mot tumörceller och bär radioaktiva isotoper (lutetium 177) som "stridsspetsar" för att döda celler.
·Cytotoxiska konjugatpeptider:
·Miqin-peptid: en cellväggspeptid inkapslad i liposomer, som används för behandling av icke-metastaserande osteosarkom, som kan aktivera makrofager för att attackera tumören.
· Riktade terapeutiska peptider:
·Kaffizomib: en proteasomhämmare (modifierad tetrapeptidylketon) som används för att behandla multipelt myelom.
3. Kardiovaskulär sjukdomsfält
·Natriuretisk peptidanalog i hjärnan: Nasilid: rekombinant human natriuretisk peptid av B-typ, som används för intravenös behandling av akut dekompenserad hjärtsvikt, kan vidga blodkärl, främja urinering och minska hjärtbelastningen.
·Antikoagulerande peptid: Bivalirudin: en direkt trombinhämmare (20 aminosyror) som används för antikoagulering vid perkutan koronar interventionsterapi.
4. Antibakteriellt fält
·Antimikrobiella peptider eller peptidantibiotika:
·Daptomycin: ett cykliskt peptidantibiotikum som dödar grampositiva bakterier, inklusive meticillin-resistenta Staphylococcus aureus, genom att störa membranpotentialen hos bakterieceller.
·Polymyxin B/E: ett peptidantibiotikum som är ett av de "sista försvarsläkemedlen" för att behandla infektioner orsakade av multidrog-resistenta gramnegativa bakterier som Acinetobacter baumannii och Pseudomonas aeruginosa.
5. Endokrina och reproduktiva fält
·Gonadotropinfrisättande hormonanaloger:
·Leuprorelin och Goserelin: GnRH-agonister. Långtidsanvändning kan hämma utsöndringen av hypofysgonadotropin, som används för att behandla prostatacancer, bröstcancer, endometrios och central tidig pubertet.
· Somatostatinanaloger:
·Oktreotid och Lantreotid: Används för att kontrollera symtom på akromegali och för att behandla syndrom relaterade till gastrointestinala, pankreatiska, neuroendokrina tumörer (såsom karcinoidsyndrom).
6. Inom området skelettsjukdomar
· Paratyreoideahormonanaloger:
·Teriparatid och Abalotide: är fragment av PTH eller dess relaterade peptider som kan främja benbildning och används för att behandla svår osteoporos.
7. Diagnostiska reagenser
· Radioaktivt märkta peptider:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Används för positronemissionstomografi och lokaliseringsdiagnos av neuroendokrina tumörer som uttrycker somatostatinreceptorer.

Läkemedelspeptider har blivit en oumbärlig del av modern läkemedelsutveckling på grund av deras höga selektivitet, effektivitet och goda säkerhet. Med den snabba utvecklingen av teknologier som orala peptider, peptidkopplade läkemedel, bifunktionella/multifunktionella peptider och peptiddesign baserad på datorer och AI, kommer tillämpningsmöjligheterna för läkemedelspeptider att bli ännu bredare. De växer från "mellanvägen" mellan småmolekylära och biomakromolekylära läkemedel till en vanlig läkemedelskategori som exakt kan rikta sig mot refraktära sjukdomar och har unika terapeutiska fördelar.